항체-약물 접합체 (ADCs)

ADC는 단클론 항체의 특이성과 세포독성 약물의 강력함을 결합한 표적 암 치료제입니다. 이들은 전통적인 화학요법과 관련된 전신 독성을 최소화하면서 이러한 강력한 약제를 암세포에 선택적으로 전달하도록 설계되었습니다.

ADC는 세 가지 주요 구성 요소로 이루어져 있습니다:

항체는 암세포 표면에 발현된 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 능력을 기준으로 선택됩니다. 이상적으로 항원은 암세포에 고유하거나 적어도 정상 세포에 비해 암세포에서 현저하게 과발현되어야 합니다. 이를 통해 ADC가 암세포를 높은 특이성으로 표적화하고 결합할 수 있습니다.

항체에 부착된 약물은 일반적으로 암세포를 죽일 수 있는 매우 강력한 세포독성 물질입니다. 이러한 약물은 단독으로 사용하기에는 너무 독성이 강하지만, 항체에 의해 암세포로 직접 전달될 때 더 낮고 덜 독성인 용량에서 효과적으로 사용될 수 있습니다.

링커는 세포독성 약물을 항체에 연결하는 화학적 또는 펩타이드 결합입니다. 건강한 조직에 독성을 유발할 수 있는 약물의 조기 방출을 방지하기 위해 혈류에서 안정적이도록 설계되었습니다. 그러나 ADC가 암세포에 의해 내재화되면, 링커는 세포 과정에 의해 절단되어 세포독성 약물을 방출하여 세포 사멸 효과를 발휘합니다.

ADCs는 실제로 생물학적 제제로 간주됩니다. 생물학적 제제는 살아있는 유기체로부터 유래되거나 살아있는 유기체의 구성 요소를 포함하는 약물의 한 범주입니다. ADCs는 생물학적으로 활성이 있는 약물 또는 세포독성 화합물에 연결된 항체로 구성된 복합 분자입니다. ADC의 항체 부분은 생세포에서 생명공학적 방법을 사용하여 생산된 단백질로, 이는 이를 생물학적 제품으로 분류합니다.

미국 식품의약국(FDA)은 ADCs를 의약품평가연구센터(CDER)에서 생물학적 제제로 규제하며, 생물학적 제품에 적용되는 규제 경로(생물학적 허가 신청(BLA) 과정 포함)의 적용을 받습니다.

ADC는 단클론 항체(생물학적 제제의 한 유형)의 표적 능력과 세포독성 약물의 암 세포 제거 능력을 결합하여, 건강한 세포에 미치는 영향을 최소화하면서 암세포를 더 정확하게 표적화할 수 있게 합니다. 이는 특정 유형의 암 치료에 강력한 도구가 됩니다.

ADC는 특정 표적 암세포에 세포독성 약물을 전달하도록 설계된 복잡한 의약품입니다. ADC 생산에는 여러 핵심 단계가 포함됩니다:

항체 생산:

단일클론 항체(mAbs)는 암세포 표면에 발현된 항원에 특이적인 항체를 생성하는 과정에서 시작됩니다. 이러한 항체는 단일 부모 세포로부터 클론된 면역 세포에 의해 생성되어 특이성과 균일성을 보장합니다.

단일클론 항체(mAbs) 생산은 일반적으로 중국 햄스터 난소(CHO) 세포와 같은 포유류 세포 배양 시스템을 사용하며, 이 세포들은 원하는 항체를 생산하도록 엔지니어링됩니다.

세포독성 약물 및 연결제 합성:

세포독성 약물은 일반적으로 '페이로드'로 알려져 있으며, 암세포를 죽일 수 있는 강력한 작용제입니다. 이 약물은 보통 단독으로 투여하기에는 너무 독성이 강합니다.

링커 분자는 세포독성 약물을 항체에 연결하기 위해 화학적으로 합성됩니다. 링커는 혈류에서 안정적이어야 약물의 조기 방출을 방지할 수 있지만, 표적 암세포 내부에서는 약물을 방출해야 합니다.

접합:

항체는 링커를 통해 세포독성 약물과 화학적으로 접합됩니다. 이 단계는 중요하며, 각 항체 분자에 정확한 수의 약물 분자가 부착되도록 정밀한 제어가 필요합니다. 이 비율을 약물-항체 비율(DAR)이라고 합니다.

접합 방법은 다양하지만, 일반적인 접근법은 링커와 안정적인 화학 결합을 형성하기 위해 항체의 시스테인 또는 라이신 잔기를 사용하는 것입니다.

정제:

접합 후, ADC 혼합물에는 다양한 DAR를 가진 종, 비접합 항체 및 자유 약물이 포함됩니다. 이 혼합물은 원하는 DAR를 가진 ADC를 분리하고 불순물을 제거하기 위해 정제됩니다.

소수성 상호작용 크로마토그래피(HIC), 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 또는 친화성 크로마토그래피와 같은 기술이 정제에 사용될 수 있습니다.

품질 관리 및 특성 분석:

최종 ADC 제품은 순도, 안정성 및 생물학적 활성을 보장하기 위해 엄격한 품질 관리 테스트를 거칩니다. 이에는 응집, 유리 약물 함량 및 항체의 기능성에 대한 테스트가 포함됩니다.

유세포 분석, 질량 분광법, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC), 효소 결합 면역흡착 측정법(ELISA)과 같은 특성 분석 기술을 사용하여 ADC의 특성을 분석할 수 있습니다.

제형 및 포장:

정제된 ADC는 안정제 또는 첨가제의 추가를 포함할 수 있는 안정적인 의약품 제제로 제형화됩니다.

최종 제품은 무균 조건에서 바이알 또는 기타 적합한 용기에 충전된 후 배포를 위해 포장됩니다.

예, ADC는 표적 치료의 한 형태로 간주됩니다. 이들은 건강한 세포를 보존하면서 특히 암세포를 표적으로 하고 제거하도록 설계되었으며, 이는 표적 암 치료의 특징입니다. ADC의 단클론 항체 성분은 일반적으로 암세포 표면에 과발현된 항원에 선택적으로 결합하여 세포독성 약물을 직접 종양에 전달합니다. 이러한 표적 접근법은 치료 효과를 개선하고 기존 화학요법과 관련된 부작용을 줄이는 것을 목표로 합니다.

ADC는 다양한 암 유형을 치료하기 위해 개발되었습니다. 특정 암에 대한 ADC의 적용 가능성은 암세포 표면에 발현되는 표적 항원의 존재에 따라 달라집니다. ADC가 승인되었거나 치료를 위해 조사 중인 암 유형에는 다음이 포함됩니다:

• 트라스투주맙 엠탄신(캐드실라)과 같은 ADC는 HER2 양성 유방암을 표적으로 합니다.
• 브렌툭시맙 베도틴(아드세트리스)은 호지킨 림프종과 전신성 역형성 대세포 림프종을 치료하는 데 사용됩니다.
• 젬투주맙 오조가미신(Mylotarg)은 CD33 양성 급성 골수성 백혈병(AML)을 표적으로 합니다.
• 엔포르투맙 베도틴(Padcev)은 방광암의 가장 흔한 유형인 요로상피암에 사용됩니다.
• 특정 항원을 표적으로 하는 비소세포폐암(NSCLC)을 위한 ADC가 개발 중이다.
• 트라스투주맙 데루크세칸(엔허투)은 HER2 양성 위암 또는 위식도 접합부 선암에 사용된다.
• 다발성 골수종을 대상으로 BCMA(B세포 성숙 항원)와 같은 항원을 표적으로 하는 ADC가 조사되고 있습니다.

ADC 개발은 활발한 연구 분야이며, 다른 많은 암종에 대한 임상시험 중인 ADC가 많이 있습니다. 특정 암 치료에서 ADC의 성공은 암세포에 고발현되는 적절한 항원을 식별하고, 세포독성 물질을 효과적으로 전달할 수 있는 항체로 해당 항원을 표적화하는 능력에 달려 있습니다.