BioPAT^®는 용량 적응을 어떻게 지원하는가

Ambr^® 또는 Biostat^®에서 세포주를 배양하는 것은 대용량(예: 1kL) 생물반응기와는 물리적 특성이 다릅니다. 공정의 에너지, 압력 및 혼합 시간이 과장되어 나타나므로, 이를 제대로 이해하고 전달 및 제어하지 않으면 공정 성능에 큰 영향을 미칠 수 있습니다. H. Baekeland의 "실수는 작은 규모에서, 이익은 큰 규모에서 얻어라"라는 말처럼, BioPAT^®의 센서 및 소프트웨어 제어 솔루션은 바로 이러한 철학을 바탕으로 만들어졌습니다.

BioPAT^®는 다양한 단변량 및 다변량 공정 매개변수(매개변수 및 설정)를 정확하게 기록할 수 있는 분석 도구를 제공합니다. 또한 축소 모델에서 주요 품질 속성(제품)과 원인 및 결과 간의 연관성을 파악할 수 있도록 지원합니다. 따라서 핵심 공정 매개변수를 인라인 및 온라인으로 활용하여 생산량, 처리 시간, 제품 성능(공간-시간-수율/품질)을 고려한 상용 공정 제어 전략을 수립할 수 있습니다. 이를 통해 규모 확장에 따른 조정이 원활해지고, 유연한 용량 조정과 사업장 간 공정 이전이 간소화됩니다. 결과적으로, 축적된 공정 노하우가 자동화된 제어 전략으로 이전되어 배치 진행 상황을 모니터링함으로써 실시간 품질 보증을 담당하게 됩니다. 나아가 생산 배치 데이터를 활용하여 공정을 검증하고 시스템 설계를 반영함으로써 각 생산 배치별 검증을 효과적으로 지원할 수 있습니다.

연구실에서 상용 생산으로의 공정 전환은 모든 기업이 성공으로 가는 길에 반드시 거쳐야 하는 여정입니다. 선택한 경로와 마주하는 장애물에 따라 이 여정의 성공 여부가 결정됩니다. 관련된 위험과 비용을 균형 있게 고려하고, 기술 설계, 제품/공정 이해, 궁극적인 시스템 제어 및 규제 준수를 통해 최적의 균형점을 찾아야 합니다.

용기 전체에 걸쳐 균일한 용액을 만드는 것은 용기의 크기가 작을수록 훨씬 수월합니다. 따라서 미세한 생산 공장(세포)의 산소 공급 요구량을 파악하는 것은 부분적으로 대사 산소 요구량과 관련이 있습니다. 즉, 부피당 산소 소비율(OUR)을 알고 생물반응기 액추에이터에 대한 피드백 제어를 통해 공급량을 미세 조정하면 산소 부족 현상을 방지할 수 있습니다. 분석 장비의 배치, 교정, 샘플링 빈도, 정확도 및 통신은 이러한 제어의 성공 여부를 결정합니다. 소규모 실험에서는 센서 배치로 인한 영향이 적고, 긴 처리 시간으로 인해 샘플링 빈도가 줄어들 수 있으므로 교정, 정확도 및 통신이 매우 중요합니다.

모든 호기성 생물반응기의 가스 주입 전략은 주로 공기를 사용하며, 공정의 복잡성이나 세포 요구량에 따라 산소, 이산화탄소, 질소의 농도를 조절합니다. 모든 생명체는 산소를 사용하고 이산화탄소를 생성하므로 세포의 전체 활동은 호흡 과정을 통해 파악할 수 있습니다. 유입 가스의 조성 변화는 일반적으로 최소화되어 있으며, Biostat^® 질량 유량 제어기를 사용하여 유량을 정확하게 측정하고 제어할 수 있습니다. 따라서 배출 가스의 조성을 측정하는 분석 장치를 사용하면 질량 균형 계산을 통해 산소 흡수량과 이산화탄소 생성량을 구할 수 있습니다. 이러한 데이터와 계산을 실시간으로 수행하면 세포의 산소 요구량에 맞춰 Biostat^® 부피당 산소 및 이산화탄소 전달률(모든 규모에서)을 조절하는 대사 제어 루프를 구축할 수 있습니다.

시간은 금이며, 특히 생물학적 제품의 경우 상업 생산 현장에서는 매 순간이 소중합니다. 따라서 공정 추적 및 다음 단계로 넘어가는 시점을 명확히 정의하면 목표치 미달이나 초과를 방지하여 배치 간 변동성을 줄이고 상류 생산 공정 라인의 효율적인 일정 관리를 가능하게 합니다.

상업적 바이오 제조에서 원하는 세포 밀도에 도달한 후 다음 크기의 용기에 접종하여 세포 성장을 단계적으로 진행하는 방법은 전체 상류 공정 시간에 큰 영향을 미칩니다. 만약 알려지지 않은 요인이 세포 성장 속도에 영향을 미친다면, 이 시간은 변동될 수 있으며 공정 계획 및 일정 수립에 문제를 야기할 수 있습니다. 따라서 세포 밀도를 온라인으로 추적하면 원하는 시점에 정확하게 접종액을 옮길 수 있고, 일정 변경 사항을 조기에 파악하여 공정 계획을 개선할 수 있습니다. 이는 규모 확대를 위한 이송 및 자재 확보와 관련된 가동 중지 시간을 최소화하여 적시 생산(JIT) 및 상류 생산 능력 증대를 가능하게 합니다.

공정 개발의 주요 목표 중 하나는 상업 생산에서 수율과 회수율을 높이고 최종 제품의 품질을 개선하는 것입니다. 공정 개선을 위해서는 확립된 방법에 대한 엄격하게 계획되고 문서화된 조사가 필요합니다. 따라서 변경 가능한 요인을 선별하고, 상업 공정의 물리적 한계를 준수하면서 요인 간의 상호 작용을 파악하면 작동 조건의 표면적 반응을 얻을 수 있습니다.

생물공정의 생산 및 정제 단계에 영향을 미치는 수많은 물리적, 화학적 요인을 모두 고려하는 것은 불가능합니다. 그러나 스크리닝 실험을 통해 핵심 품질 특성에 가장 큰 영향을 미치는 주요 요인을 파악하고 더 잘 이해할 수 있습니다. 이러한 실험 설계를 바탕으로 각 요인의 영향력과 상호작용 가능성을 추가적으로 평가하여 최적의 작동 범위를 더욱 명확하게 정의할 수 있습니다. 이 단계에서는 요인 변동이 품질에 미치는 영향을 명확히 파악할 수 있으므로 안전 마진과 실패 영역을 구체적으로 정의할 수 있습니다. 마지막으로, 강건성 테스트를 통해 실제 규모 확장 데이터를 사용하여 모델을 검증하고, 고정된 유한점이 아닌 작동 범위에 기반한 경보 기능과 공정 사양을 구현할 수 있습니다.

원활한 생물공정 진행을 위해서는 문제 발생, 지연, 그리고 제조 일정과의 조율이 불가피합니다. 따라서 핵심 품질 특성에 영향을 주지 않으면서 배양 단계의 종료 시점을 예측 가능하게 늦추거나 지연시킬 수 있다면 상업 생산에 있어 유연성이 크게 향상됩니다. 이는 운영 관리 계획을 개선하고 제조 비용을 절감하는 데 도움이 됩니다.