제약 분야의 무균 시험 발전

무균성 검사는 제품이나 물질의 시료에서 생존 가능한 미생물의 부재 또는 존재를 확인하기 위해 설계되었습니다. 주사용 의약품, 백신, 수술용 임플란트 및 인체와 직접 접촉하는 기타 의료기기와 같은 제품에 매우 중요합니다. 무균성 검사는 무균 조건을 요구하는 제품의 중요한 품질 속성(CQA)을 평가하는 방법으로, 무균 의료 제품의 순수성, 효능 또는 안전성을 결정합니다.

• 직접 접종법: 제품의 샘플을 적절한 배양 배지에 직접 전이하거나 주입하는 방법. 이 방법은 제품이 여과 불가능한 경우에만 채택된다.
• 멤브레인 여과법: 모든 약전에서 권장하는 선호 방법. 이 방법에서는 제품을 정해진 공극 크기의 멤브레인 필터를 통해 여과한다. 필터는 샘플에 존재하는 모든 미생물을 보유한다.

멤브레인 여과는 액체 제품의 대량 검사에 적합하며, 항생물질로부터 간섭을 덜 받아 더 광범위한 제품에 적합합니다.

무균 시험에는 공칭 공극 크기가 0.45 µm 이하인 멤브레인 필터 사용이 의무화됩니다. 멤브레인 재질은 검사 대상 제품과 호환되어야 합니다. 예를 들어, 일부 제품에는 비특이적으로 멤브레인에 부착되어 미생물 성장을 방해할 수 있는 항생물질(정균/정진균) 물질이 포함될 수 있습니다. 제품이나 미생물 성장에 방해되지 않도록 멤브레인 재질이 화학적으로 불활성 상태를 유지하는 것이 중요합니다. 또한 특정 멤브레인 재질과 상호작용하거나 손상시킬 수 있는 물질을 포함한 제품도 있을 수 있습니다. 멤브레인의 처리량 또는 유량을 평가하는 것도 중요한 요소입니다. 이러한 측면은 일반적으로 검증 과정 중 성장 촉진 및 방법 실행 가능성 테스트를 통해 평가됩니다.

적절한 공칭 공극 크기를 사용하면 위음성 결과를 방지하는 데 도움이 됩니다. 공극 크기가 너무 크면 작은 미생물이 필터를 통과할 수 있어 위음성이 발생할 수 있습니다. 0.45 µm의 공칭 공극 크기는 멤브레인이 광범위한 미생물을 효과적으로 포착하여 시험 제품의 미생물 오염을 정확하게 감지할 수 있도록 합니다.

성장 촉진 시험은 무균 시험 과정에서 사용되는 배지가 광범위한 미생물의 성장을 지원하기에 적합한지 확인합니다.

방법 실행 가능성 테스트는 선택된 무균 시험 방법이 특정 제품에 적합한지 평가하는 데 도움을 줍니다. 제품 매트릭스로 인한 잠재적 간섭 등 잠재적 도전과 한계를 식별할 수 있어, 사용되는 캐니스터/멤브레인 유형, 사용되는 세척액 유형, 제품 샘플의 사전 희석 여부 등 중요한 테스트 매개변수를 최적화할 수 있습니다.

시설별 위험을 식별하기 위해 주요 약전 장에 명시된 미생물 외에도 환경 분리주를 테스트합니다. 이는 품질 관리 조치의 포괄성과 강건성을 향상시키고 시험 방법의 잠재적 약점이나 한계를 식별하는 데 도움을 줍니다. 일부 규제 당국은 검증 프로토콜의 일부로 환경 분리주 테스트를 요구할 수 있습니다.

USP <71>, Ph. Eur. 2.6.1, JP 4.06과 같은 주요 약전 장에서는 성장 촉진 시험, 방법 실행 가능성 시험, 시험에 사용될 배치당 최소 수량 및 항목 수에 대한 지침을 제공합니다. ICH 가이드라인 Q4B 부속서 8, TGA 치료용 상품 무균 시험 가이드라인, 21 CFR 610.12 - 일반 조항, PIC/S PI 012-2와 같은 규제/산업 지침 문서도 매우 귀중한 정보 출처입니다.

방법 재검증은 일반적으로 제품 제형, 기존 시험 방법의 변경 또는 제품 무균성에 영향을 미칠 수 있는 제조 공정/환경 조건의 변경이 있을 때 수행됩니다. 그러나 의약품 검사 협력 체계(PIC/S) 11.6.2.4 및 치료용 상품 관리국(TGA)의 무균 시험 가이드라인(407)에서는 방법의 지속적인 신뢰성을 보장하기 위해 주기적인 재검증(12개월마다)도 권장합니다.